中国颈动脉内膜剥脱术指导规范来源:国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会 作者:脑卒中防治系列指导规范编审委员会 颈动脉狭窄是导致脑卒中的常见病因之一,早在上世纪 50 年代开始,颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy,CEA)已被视作治疗颈动脉狭窄、预防卒中的有效方法,但在我国开展较晚,因此,组织制定中国颈动脉内膜切除术指导规范,其目的在于规范、科学的开展手术,并帮助更多的医生稳妥地开展 CEA。一、颈动脉狭窄的基础与临床为了安全有效地治疗颈动泳狭窄,有必要对颈动脉狭窄相关的基础和临床知识有所掌握,作简要概括。1. 病因:主要病因是动脉粥样硬化,也有小部分是由于大动脉炎、纤维肌肉结构不良、放疗后纤维化等,这些少见原因所致颈动脉狭窄不适合作 CEA。2. 病理:颈动脉粥样硬化主要累及颈内动脉起始部及颈内、外动脉分叉处,可具有斑块内出血、纤维化、钙化等原因引起各种动脉粥样硬化的病理特点。3. 发病机制:可能多种机制,包括 1)动脉栓塞:局部血栓、胆固醇结晶或其它碎屑落导致的栓塞;2)急性闭塞:斑块破裂导致急性血栓形成;3)低灌注缺血:重度狭窄或闭塞造成血流动力学障碍。4. 临床表现:定位表现包括对侧肢体肌力弱、感觉异常或丧失,同侧单眼盲或视觉 - 空间能力异常,以及同侧同向偏盲等。具有这些定位症状的患者可以称之为症状性颈动脉狭窄,其他临床表现包括头晕、头昏,或反应迟钝、记忆力降低,甚至认知功能障碍等,仅有这些非定位体征的患者被视作无症状性颈动脉狭窄。5. 辅助检查:确定诊断有赖于有效的辅助检査。全脑血管造影仍是诊断的金标准和 CEA 评估的方法:CT 血管成像(CTA) 也具备相似的优势;颈动脉超声在有经验的医院可以获得很好的结果,但需要严格的质控评价;磁共振血管成像(MRA)虽然也可以获得较好的图像质量,但非强化的 MRA 特异性相对较差。无论何种检査方法,特别强调不应只进行颈动脉检查,其他脑供血动脉和颅内血管也必须检査予以评价。6. 诊断:建议采用“侧别 / 症状与否 / 狭窄度”的组合方式做出规范诊断,例如左侧症状性颈动脉重度狭窄;其中,狭窄度推荐按照 NASCET 方法测量。7. 颈动泳狭窄的治疗7.1 药物治疗:包括抗血小板聚集、控制危险因素等,详细内容参见国家卫生计生委其他相关指导规范。7.2 颈动脉内膜切除手术(CEA):仍然被视作治疗颈动脉狭窄首要选择,技术细节详见后面内容。7.3 颈动脉支架血管成形术(carotid artery stmting,CAS): 一般被认为是 CEA 的有效替代方法,虽然与 CEA 的对比仍存在争议,但在中国确实得到广泛开展,详细内容见国家卫生计生委 CAS 指导规范。二、CEA 的理论基础1. 手术时机:在短暂性脑缺血发作(TIA)或卒中的 2 周内进行干预,可降低卒中复发的风险,但也有增加再灌注损伤的 可能,推荐术前使用磁共振弥散技术排除新生脑梗死的可能, 这样对减少再灌注损伤的机会有帮助。2. CEA 的临床证据:临床试验证实,对于症状性患者,CEA 使重度狭窄患者 2 年卒中率降低 17%,使中度狭窄患者 5 年卒中率降低 6.3%,均具有预防意义,对于无症状患者,CEA 使重度狭窄患者卒中率降低 10%,同样具有预防意义。3. 手术适应征:由于我国没有相关的循证医学证据,因此大部分采用国外相关指南。3.1 症状性患者:6 个月内有过非致残性缺血性卒中或一过性大脑缺血症状(包括大脑半球事件或一过性黑),具有低中危外科手数风险;无创性成像证实颈动脉狭窄超过 70%,或血管造影发现狭窄超过 50%,且预期围手术期卒中或死亡率应小于 6%。3.2 无症状患者:颈动脉狭窄程度大于 70% 的无症状患者, 且预期围手术期卒中或死亡率应小于 3%。3.3. 慢性完全性闭塞患者:鉴于该类患者的卒中发生率可能并不高,指南并不推荐对该类患者行 CE A 治疗,但近年来部分中心的闭塞再通尝试似乎有所帮助,因此,建议仅在下述情况下尝试闭塞再通治疗。3.3.1 症状性患者;3.3.2 脑灌注影像证实闭塞侧大脑半球呈现血流动力学障碍;3.3.3 仅在有经验的中心或医生实施;3.3.4 建议在严谨的前瞻性临床试验中实施;4. 在现在药物治疗效果越来越好的情况下,应该更加严格手术适应证,其他因素不建议作为手术指证。三、CEA 的相关治疗1. 围手术期治疗:i. 抗栓治疗:推荐围手术期单一抗血小板治疗,降低血栓形成机会;术中在动脉阻断前给予肝素抗凝,并无固定剂量推荐,术中监测活化部分凝血活酶时间(APTT)或根据体重确定剂量均可,不推荐肝素的中和治疗;ii. 控制危险因素:高血压、髙脂血症、糖尿病等必须得到严格控制,尤其是他汀的使用,据信可以获得长期获益;iii. 其他治疗:有的临床报告表明,术后第一天使用部分激素或周围神经营养药物,有利于保护颅神经的功能,但没有确切的证据证实。2. 麻醉国内大部分中心采用全麻手术,对于患者自身的感觉体验、术中生命体征的稳定等,更为适合,与全麻相比较,局麻能实时观察患者血流阻断后的神经系统体征变化,所以会降低转流的使用率,但是局麻对于术者和麻醉医师的技术要求较高,对患者会带来额外的风险和痛苦,因此,麻醉的选择在于不同中心的习惯,对于无专门培训的医院,建议常规采用全麻方式。3. 术中监测与转流技术CEA 术中推荐进行相应的监测,目的是明确脑血流在阻断和开放颈动脉时的变化,从而降低手术风险。目前主要的监测手段有经序多普勒超声(transcranial Doppler,TCD)、脑饱和度、 残端扭、脑电图(EEG)、诱发电位、颈静脉饱和度以及颈静脉乳酸水平等,尚无法确定哪一项特异性和准确性最好,参考国外 Meta 分析结果,推荐残端压与 TCD 或 EEG 联合使用能获得最好的监测结果。四、颈动脉内膜切除手术方法1. 标准颈动妹内膜切除手术(standard CEA,sCEA):患者取仰卧位,头偏向对侧,取胸锁乳突肌前直切口,如果病变位置较 高,切口上缘应沿下颌缘向后上转折,以避免损伤面神经下颌缘支,依次切开皮肤、皮下及颈阔肌,沿胸锁乳突肌前缘纵行分 离,显露颈动脉鞘后,游离暴露出颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉,分别阻断甲状腺上动脉、颈外动脉、颈内动脉和颈总动脉。纵行切开颈总动脉及颈内动脉血管壁,剥除颈动脉内膜及斑块,阻断甲状腺上动脉、颈外动脉、颈内动脉和颈总动脉后,沿颈内 动脉起始端横行切断颈内动脉,沿颈内动脉周径环形分离斑块与血管壁,提起颈内动脉血管壁,并用剥离子剥除颈动脉内膜及斑 块,像套袖一般将颈内动脉血管壁向上分离,直至斑块和正常内膜的移行部,锐性切断,去除斑块,然后将颈内动脉端侧吻合到 原切口处。依次缝合切口,手术结束。sCEA 是 CEA 的基础和标准,适用范围更加广泛,虽然后期有补片成型技术和翻转式 CEA 的诞生,但 sCEA 仍是国内外最主要的手术方式之一。2. 翻转式颈动脉内膜切除手术(eCEA):在分别阻断甲状腺上动脉、颈外动脉、颈内动脉和颈总动脉后,沿颈内动脉起始端横行切断颈内动脉,沿颈内动脉周径环形分离斑块与血管壁,提起颈内动脉血管壁,并用剥离子剥除颈动脉内膜及斑块,像套袖一般将颈内动脉血管壁向上分离,直至斑块和正常内膜的移行部,锐性切断,去除斑块,然后将颈内动脉端侧吻合到原切口处。依次缝合切口,手术结束。eCEA 的优点是,避免颈内动脉远端的切开和缝合,从而可能降低因缝合导致的再狭窄率。3. 补片成形修补技术:在 sCEA 中,外科医生很担心由于连续缝合的技术原因,而导致术后管径丢失或远期再狭窄,因此,补片成形修补技术得以使用。采用的补片包括静脉补片和合成材料等,方法是在 sCEA 清除斑块后,先将补片一端固定在切口上缘,然后分别做连续缝合。4. 改良翻转式颈动脉内膜切除术:Kumar 等人对翻转式 CEA 进行了改良,首先从颈总斑块近段纵切动脉,剪到颈内球部分叉处,不横行切断颈内动脉,直接翻转剥离斑块,该方法也取得了较好疗效,但在实际手术中,操作并不简便。5. CEA 术中需要的转流技术,目的是为了在阻断颈动脉后保持一定的脑血流,从而避免阻断导致的脑梗塞。5.1 转流与否的选择:CEA 术中是否需要转流存在一定争议,建议通过有效的术中监测手段来判断是否需要转流,例如, 在动脉阻断后,如果 TCD 监测显示同侧大脑中动脉血流降低至 50% 以下,推荐使用转流技术。有一些学者对所有病例均采用转流,但存在转流管损伤动脉内膜等风险;也有的学者对所有病例均不进行转流,代之以大幅度提升血压,但有证据表明,术中血压的大幅度变化可能造成患者心脏功能的损害,存在潜在的风险。5.2 转流技术:放置转流是在动脉阻断并切开后般先放置颈总动脉端,在转流管排气后,再放置颈内动脉端。而在动脉结束缝合前,取出转流管,再进行动脉管腔的排气,最后缝合剩余的几针。6. 关于几种术式的选择:虽然有几种手术方式,但总体而言,各种方法各有所长,手术技术本身并没有先进与否之分,关键是针对患者的具体情况,个体化选择。6.1 sCEA 与 eCEA:Shah 等人 1993 年 -1998 年间的数据表明,eCEA 术后并没有出现 sCEA 术后的远端管径变小的情况, eCEA 的并发症率低于 sCEA,包括死亡率和神经功能缺损率,更重要的是,随访发现 eCEA 再狭窄率为 0.3%,而 sCEA 为 1.1%。 这一研究与 KoskasU 和 Entz 等人的前瞻性研究,共同肯定了 eCEA 的优势。但在此之后,Cao 等人的文献回顾分析显示,虽然 eCEA 可能对降低再狭窄率有所帮助,但对患者卒中或死亡的改善作用并不显著,而且由于病例数尚少,仍无法证明其优越于 sCEA。另一方面,eCEA 也存在一些技术局限性,如缝合操作时间较长,端侧吻合时外翻缝合较为困难等,另外,对于颈总动脉受累广泛的患者,eCEA 难以很好的去除所有斑块。同时,由于 eCEA 是横切颈内动脉分叉处,且由于外翻的需要,颈内动脉需要沿整个周径被分离,所以颈动脉窦神经很可能会被切断,从而损伤压力感受器,丧失压力感受反射,导致术后髙血压或难以控制的血压波动,有研究发现,eCEA 患者术后易出现交感神经兴奋,导致高血压、脉压和心率增加,甚至在平均 9.5 个月的中期随访后,部分 eCEA 患者仍需要较大剂量的降压药物治疗。6.2 sCEA 与补片成形术:目前,关于 sCEA 中补片成形术的研究较多,大部分文献支持术中使用补片。—般认为,使用补片修补后动脉闭塞明显减少且能防止再狭窄,有一项荟萃分析显 示,使用补片修补可以降低围手术期的卒中率、闭塞率和术后再狭窄率,因此,在最近 eSVS 和 ASVS 的指南中一致推荐使用补片进行血管重建。但补片成形术仍存在一定的缺点,首先,手术时间和难度的增加可能会无形中增加患者的风险;其次理想的补片材料并不存在,静脉补片过薄可能会破裂,合成材料则存在感染的风险。因此,对于补片成形术,应该客观的看待,毕竟相关的研究时间均较早,目前的指南建议也均建立在这些研究的基础之上,但当时的手术细节、围手术期治疗并不非常满意,而近 20 年的发展,药物可以对 CEA 后的急性闭塞和再狭窄起到积极预防作用。7. 显微颈动脉内膜切除术(Micro-GEA):显微 CEA 手术是现代显微镜与外科技术相结合的产物,与肉眼下或手术放大镜下的 CEA 相比,Micro-CEA 具有很多优势,首先,可以提供更为理想的手术光源和照明,尤其对于很高位病变手术的深部照明;其 次,显微镜下可以清晰地分辨出动脉壁各层与斑块的关系,使分离变得非常清晰和简便。第三,颈内动脉远端内膜的处理更为精 细,在显微镜下,可以清楚地分辨斑块与正常内膜的移行部,锐性切断并修剪远端内膜,无需额外的钉缝,降低了术后血栓或夹层的可能;第四,在缝合过程中,针距更小,缝合更细致,且可以避免将外膜组织带入吻合缘,从而降低术后血栓或远期再狭窄的可能。虽然有部分临床研究显示 Micro-CEA 的优势,但由于需要额外的培训和设备条件,目前 Micro- CEA 仍限于神经外科医生,显微镜下与肉眼下或手术放大镜下的手术仍有差异。8. 手术入路相关的讨论:对于 CEA 而言,解剖标志清楚, 层次简单,从单纯技术角度评价并不复杂,但由于各种变异或其他因素的影响,在手术入路方面,仍有一些值得商榷的问题。8.1 纵行切口还是横行切口: CEA—般选择胸锁乳突肌前缘的纵行切口,优点在于很容易暴露下颌角和胸骨角,对于髙位和低位的手术均可以适用,但术后疤痕很不美观;而横切口则是沿颈部皮肤的纹理切开,能够保持美观但是在病变范围较广或术中需要使用转流时,则暴露范围受限。两种切口一般依据患者情况和医生的经验,进行个体化选择。8.2 颈静脉内侧还是外侧入路:在颈阔肌切开后,—般选择经过颈内静脉内侧暴露颈动脉分叉处,沿途结扎从颈内静脉和颈外静脉发出的横行分支,而且要暴露舌下神经以防将其损伤,暴露颈袢,必要时也可将颈袢切断,暴露胸锁乳突肌动脉,迷走神经等。也可以选择颈静脉外侧入路,同样是从胸锁乳突肌前缘进入术中需要向内侧牵拉颈内静脉,来自胸锁乳突肌的 1-2 支小分支血管可能从颈内静脉侧方汇入,该入路需要将颈袢发出的一些神经纤维进行离断,一定要将迷走神经和颈内动脉后壁分离开,以防止牵拉时损伤迷走神经,导致术后声嘶。两种入路比较,颈内静脉外侧入路对颈内动脉前面和远端暴露更好,同时,由于无需处理颈静脉的横行分支,操作简便快速,一般无需暴露舌下神经,从而减少其损伤机会,但有可能因为牵拉迷走神经而增加声音嘶哑的可能。8.3 颈后三角入路:主要是针对高位 CEA 的显露,能将颈内动脉暴露到第一颈椎水平。选取胸锁乳突肌后缘直切口,进行皮下分离时注意勿损伤表浅的耳大神经和枕小神经;术中需要仔细分离副神经,将颈内静脉和胸锁乳突肌一同向前牵拉以暴露颈动脉分叉;为防止牵拉损伤迷走神经,可将其保留在颈动脉后方,必要时可将其游离移向前内侧以防损伤喉上神经。纵观所有的手术方法,不同的技术方法和改进部是为了更好的解决问题,因此,会存在基于医生习惯和患者病情的个体化差异,虽然有的方法显示出较好的趋势,伹单就技术本身而言,没有先进与落后之分,现在,尚没有哪一种手术方法可以完全取代其他方法。五、手术并发症与处理CEA 的可能并发症主要包括死亡、卒中,心血管意外和局部并发症、与它处并发症。1.卒中和死亡:在最初的北美症状性颈动脉内膜切除术研究中,症状性重度狭窄患者术后 30 天内的卒中和死亡率为 5.8%, 而 ACAS 中,无症状性重度狭窄患者围手术期卒中和死亡率为 2.1%,因此,美国卒中学会对于症状性患者要求围手术期死亡和卒中在 6% 以下,而无症状患者在 3% 以下。其中,CEA 后死亡发生率较低,大多数报道在 1% 左右,其中,心肌梗死占一半。 因此,术前、术后认真评价心脏和冠状动脉的功能非常重要,并应给予积极的内科处理。其他相关因素还可能包括急诊 CEA、同侧卒中、对侧颈动脉闭塞、年龄大于 70 岁等。而对于术后卒中, 有出血性卒中和缺血性卒中,一般要求术中和术后严格的个体化血压管理,术中密切监测以降低血流动力学障碍的梗死,术中轻柔操作减少栓塞风险,围手术期加强抗血小板治疗等。2. 心血管并发症:CEA 中的心血管意外包括心肌梗死、心衰、心律失常等,在欧美国家相对较多,但国内多个中心的发生率都在 1% 以内,可能与国人心肌梗死发生率较白种人低有关。但严重并发症多伴随心血管意外,因此,术前还是要严格评价患者的心血管状况,并给予相应治疗。3. 局部并发症:包括局部血肿、颅神经损伤、皮神经损伤等,其中,局部血肿大多与局部止血不彻底、动脉缝合不严密有关;因此,应强化缝合技术、术中仔细止血,尤其是大范围的静脉和淋巴结在分离中损伤,应严密止血;CEA 后颅神经损伤的发生率在各中心变异较大,从 1.7% 到 17.6% 不等,一般而言,发生率在 5% 左右,最常见子舌下神经、迷走神经、副神经等,多为暂时性症状,可能与手术牵拉水肿有关,一般会在术后 1-2 周好转,个别病人可能延续到术后 6 个月好转,在分层次解剖、细致手术的情况下,永久性损伤相对少见。皮神经损伤对于 CEA 而言, —般很难避免,因此,术后患者会出现下颌周围或耳后麻木,但不会造成其他影响,一般在术后 6 个月左右会有不同程度改善。4. 其他并发症包括肺部感染、伤口不愈合等, 一般与合并症相关,应在术前评价时予以关注。5. CEA 后再狭窄:CEA 后再狭窄的发生率一般较低,在 1%-3% 之间,相关的原因包括术中处理不当、术后药物治疗不充分、平滑肌和内膜过度增生等,对于 CEA 后再狭窄的患者,优先推荐 CAS 治疗,避免二次手术的困难。
颈动脉内膜剥脱术“宝刀未老”本文转载于丁香园 【编者按】对于症状性颈动脉狭窄和无症状性颈动脉狭窄,颈动脉内膜剥脱术(CEA)与颈动脉支架术(CAS)是临床上最常见的两种治疗方法,二者对不良脑血管事件和死亡率的影响也不尽相同。 Antoniou等于 2013 年 12 月在《美国医学会杂志 - 外科学》上发表了一篇比较 CEA 和 CAS 的 Meta 分析,该研究系统回顾了 44 项研究共 512685例 CEA 和75201 例 CAS,以比较 CEA 与颈动脉支架术 CAS 对不同年龄患者早期结局的影响。他们发现,高龄(大于 65 岁)可使 CAS 较 CEA 的卒中风险增加 50% 以上(2.4%vs1.7%),但对死亡率的影响与年轻患者相仿;CEA 的死亡率更高,但其脑血管不良事件无年龄差异。 针对上述研究结果,来自约翰霍普金斯大学医学院的 Perler 博士对此项研究撰写了述评,文章发表于近期的 JAMA。颈动脉内膜剥脱术与颈动脉支架术的“恩怨情仇”1、早期多项研究发现 CEA 是安全有效的 颈动脉内膜剥脱术与颈动脉支架术的主要目的就是为了预防卒中。20 世纪 50 年代首次出现颈动脉内膜剥脱术,但关于其有效性的争议使之接受程度不一,而其使用率也起伏不定。在经过 80 年代中期达到每年 10 万例的顶峰后,由于 CEA 结局较差的报道不断增多,其推荐逐渐减少,手术量在顶峰 10 年后也大幅下降。 对于症状学颈动脉狭窄及无症状性颈动脉狭窄患者的卒中预防,90 年代有多项前瞻性、多中心、多国家随机临床试验结论性地证实了 CEA 的安全性和有效性,并且优于最好的药物治疗,这其中就包括北美症状性颈动脉内膜切除手术试验(NASCET)、无症状性颈动脉粥样硬化研究(ACAS)和无症状性颈动脉手术试验(ACST)。2、外科医生和介入学家对 CEA与 CAS 的争论 然而最近,在心血管疗法治疗血管疾病快速增长的时代,随着 CAS 的引进和增加,CEA 已经出现下降。血管外科协会血管注册研究近期的一项报告显示,在 65 岁及以上的患者中,2005-2010 年有 4169 例 CEA(62%)和 2536 例 CAS(38%)。在 66-70 岁,、71-75 岁,、76-80 岁及 81-85 岁的患病人群中,颈动脉支架术所占的比例分别为 37%、37%,、38% 和 37%。 多年以来,尽管在 CEA 的讨论中,各种技术性和临床上的争论甚嚣尘上,如全麻 VS 颈部阻滞麻醉、常规分流 VS 选择性分流、多普勒超声或血管造影排除修复的缺陷、最佳修补材料以及其他临床问题,但这些话题都没有 CAS 和 CEA 的适应症的争论激烈。最初,这些话题主要是血管外科医生与非外科介入学家的争论焦点。 颈动脉内膜剥脱术是最常见的血管外科手术,而外科医生感受到了介入心脏病学家对此领域“入侵的威胁”—介入心脏病学家提供了 CAS 的替代方法。但是,随着血管外科医生对血管内手术(包括 CAS)的日臻熟练,此话题不再是关于“地盘”的争论,它已演变成用客观证据证明何种手术最有利于患者。对于颈动脉疾病患者的卒中预防,对临床医师的挑战是在这两种选择中,选出对个体患者最合适的治疗方法。3、CEA 的疗效未必差于 CAS 起初,由于某些患者有严重的伴发疾病,接受传统 CEA 后发生围手术期并发症的风险很高,CAS 主要局限于此类患者。从逻辑上可以认为所谓的微创技术对老年患者是最合适的,仅仅从年龄来说,他们就是高危患者。 然而,早期许多研究和试验显示高龄是 CAS 后围手术期卒中的特定危险因素;此外,来自约翰霍普金斯医院和其它地方的研究明确地显示 CEA 也适用于老年患者,而且其手术结果不差于年轻患者。研究的不足之处 尽管 Meta 分析有其局限性所在,但这项研究明确地证实了在患有症状性颈动脉疾病的老年患者中,CEA 在临床上是一种更有效的治疗方法。任何 Meta 分析的价值都受限于其所纳入研究的质量和局限性,此项研究也不例外。首先,正如作者指出的,对于老年的的定义各有差别,从大于 80 岁、75 岁到 70 岁,甚者在某项报告中将大于 65 岁定义为老年人。 显而易见,对于文献中老年的真正定义莫衷一是。例如在近期的颈动脉内膜剥脱术与颈动脉支架术比较试验(CREST)中,69 岁为 CEA 明显优于 CAS 的分界年龄。其次,此项研究中纳入的大部分研究多为回顾性,并未对术后并发症进行常规的神经病学监测,从而有可能低估并发症,但这些局限性在 CAS 和 CEA 研究应该无明显差别。 再者,研究结果并未依据患者的症状表现进行分层分析,而这可显著地影响结局。在 CREST 研究中,对于症状性和无症状性颈动脉狭窄的患者,尽管 CAS 的围手术期卒中和死亡率较 CEA 更高,但这种差异仅仅对症状性患者有统计学意义。第四,作为一个影响结果的已知因素,术者的手术量及手术操作机构的情况尚未被纳入。现有证据显示 CEA 对卒中预防仍有优势 老年人群是现今美国人口中增长最快的一部分。美国人口调查局的数据显示,到 2050 年,65 岁人群的数量将增加 1 倍。脑血管疾病的患病率随着年龄的增加而增加,因此卒中预防将成为美国医疗系统中日益重要的问题。在 CAS 事件中,出版日期对卒中发生率和死亡的影响或许是此项研究中最引人注目的发现。 颈动脉支架术正不断发展,其结果也有待改善,从出版日期对此影响的证实可略见一斑。未来转归的进一步提高需要大脑保护方法的完善、更好的支架技术以及对患者适应手术的选择。颈动脉支架术是部分症状性颈动脉疾病患者重要的治疗方法,也仍将治疗性医疗设备的一部分。 但是基于目前的大量证据,正如 Antoniou 等的 Meta 分析研究和近期的 CREST 试验表明的,对卒中风险的老年症状性颈动脉疾病患者,CEA 似乎是最合适的方法。
本文摘自《中华医学杂志》 2013 年 6 月第 93 卷第 23 期 P1765-1779通讯作者:王任直,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科;周定标,解放军总医院神经外科。神经外科重症管理专家共识(2013版)中华医学会神经外科学分会一、概述进入21世纪以来,现代神经外科从理念和设备已经发生了革命性的变化。尽管如此,在神经外科各个领域,尤其在神经外科重症医学(Neurosurgical Critical Care)方面,仍然存在很大差别,诊疗规范各地仍存差异。近30年来,重症医学得到了长足发展,积累了丰富的经验。借鉴重症医学发展的经验和理念做好神经外科重症方面的工作是未来发展的目标。为普及相关知识和理念,规范医疗行为,提高神经外科重症治疗水平,中华医学会神经外科学分会汇集学科内多名专家进行研讨,同时邀请重症医学、神经内科、急诊医学等专业的国内专家作为顾问,共同制定《神经外科重症管理专家共识(2013版)》(简称共识)。神经外科重症医学涉及神经外科、重症医学、神经内科、急诊医学、重症护理等多个专业,是神经外科和重症医学的重要亚专业方向。专科化、精确化、目标化、多学科协作的治疗单元是神经外科重症医学未来的发展方向。本共识适用成人神经外科重症患者。在北京大学循证医学中心的合作及指导下,本共识采用牛津循证医学中心的证据标准和推荐标准进行分级(表1)。 二、神经外科重症单元的定义、收治对象1. 神经外科重症单元的定义:神经外科重症单元是指掌握了神经外科基本理论、基础知识和操作技术同时又掌握了重症医学监测技术和重症医学理念的专科化多学科协作医疗团队,利用现代重症医学的理念和监测技术、依托先进的设备、仪器对神经外科重症患者实施有效的集中治疗和护理的单元。2. 神经外科重症单元的收治对象:格拉斯哥昏迷评分(GCS)12分以下的急性脑血管病患者、颅脑损伤患者及脊髓损伤患者,围手术期神经外科重症患者,重症神经系统感染,癫痫持续状态等神经系统急重症患者。三、神经外科重症单元的配置条件参考《中国重症加强治疗病房(ICU)建设与管理指南》(2006)的规范标准[1],神经外科重症医学单元作为一个功能单位,应该具备符合条件的医护人员、独立的场所以及必要的设施和设备,医护人员应该接受过神经科学和重症医学的相关训练,有副高级以上医师全面负责医疗工作。建议有条件的医疗单位,医师人数与床位之比为0.5~1:1以上,护士人数与床位数之比为2~3:1以上。还可以根据各医疗单位具体情况配备呼吸治疗师、电生理技师、康复理疗师以及其他配套设备的技师。建议单元规模以10~20张/100张床位为宜,每病床使用面积不少于9.5m2,建议15~18m2,床间距应在1m以上[单人房间每床使用面积建议为18~25m2]。床体需满足体位变化要求,为重症病房专用床。室内温度应维持在24℃。相对湿度60%左右,可根据情况增加单间病房的比例以及设立单独的正、负压病房,必要时配置空气净化设备。单元配置根据各级医院的具体条件及必要性,建议参考如下设备配置方案:(1)一般配置:多功能监护仪、呼吸机、输液泵、除颤仪、心电图机、排痰仪、胃肠营养泵、间歇充气加压泵、低温治疗设备、血气分析仪、多功能气垫床(医院相关科室能够提供床旁X线拍片、床旁B超以及相应的微生物学实验室检查)。(2)神经专科配置:颅内压监护仪、经颅多普勒、脑电监测仪。(3)可选配置:纤维支气管镜、移动超声、移动CT、脑组织氧含量监测仪、脑组织微透析仪,气道湿化设备。四、神经外科急诊或重症患者处理流程现代重型颅脑损伤、脑血管病以及合并多器官功能障碍的神经急重症逐渐增多,此类患者病情复杂甚至危及生命,需要作出迅速处理和治疗。因此建立急诊通道[2],同时密切监测围手术期患者并按规范的救治流程抢救神经外科重症患者意义非常重大,图1。五、神经外科重症患者的全身及专科功能评估及监测(一)全身查体及基本生命体征的维护要对收入神经外科重症单元的患者进行系统全身查体,对患者的循环系统、呼吸系统、血液系统、骨骼系统、内分泌等进行初步评估,掌握患者的整体状况。同时利用针对心电图、无创血压、有创连续动脉压、中心静脉压(CVP)、肝肾功能、血尿渗透压、凝血功能、体温以及外周氧饱和度等的监测结果,及时调整系统性治疗目标及方案,使实施的治疗措施能够有效维持重症患者的基本生命体征。(二)神经系统专科查体及神经功能监测[3-5]1. 神经系统查体及评分:患者纳入神经外科重症单元管理后,要对神经系统的一般反应、瞳孔状况、颅神经反应、运动感觉、生理反射以及病理反射等进行系统查体,评估GCS评分(表2),掌握患者的基本状况。2. 颅内压及脑灌注压监测:颅内压(ICP)是指颅腔内容物对颅腔壁所产生的压力。诊断性的临时测定颅内压可根据患者的临床表现和实际情况进行腰穿测压,神经外科重症患者必要时可行有创颅内压动态监测。颅内压增高症是神经外科重症患者的主要特点,也是危及患者生命的重点监测项目,因此颅内压以及相应脑灌注压的监测是医护人员关注的重点。有创颅内压监测原则上可以适用于脑血管病、重症感染、重型颅脑损伤、围手术期重症患者等,但是尚缺乏统一的监测适应证。本共识建议颅内压监测的适应证如下(括号内表示循证医学建议分级和证据分级,下文同):(1)颅脑损伤:①GCS评分3~8分且头颅CT扫描异常(有血肿、挫裂伤、脑肿胀、脑疝或基底池受压)(B-2);②评分3~8分但CT无明显异常者,如果患者年龄>40岁,收缩压<90mmHg(1mmHg=0.133kPa)且高度怀疑有颅内病情进展性变化时,根据具体情况也可以考虑进行颅内压监测(C-3)[2];③GCS9~12分,应根据临床表现、影像资料、是否需要镇静以及合并伤情况综合评估,如患者有颅内压增高之可能,必要时也行颅内压监测(C-3)[6-7]。(2)有明显意识障碍的蛛网膜下腔出血、自发性脑出血以及出血破入脑室系统需要脑室外引流者,根据患者具体情况决定实施颅内压监测(C-3)[8-9]。(3)脑肿瘤患者的围手术期可根据术前、术中及术后的病情需要及监测需要进行颅内压监测(C-3)。(4)隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎、病毒性脑炎如合并顽固高颅压者,可以进行颅内压监测并脑室外引流辅助控制颅内压(C-3)。目前颅内压增高的治疗阈值建议为>20mmHg的情况下(C-3)[2,10]。有创颅内压监测的方法有脑室内、脑实质内、蛛网膜下腔、硬膜下和硬膜外。脑室内置管是目前的金标准,尤其在监测颅内压的同时可通过释放脑脊液来降低颅内压,该方法相对准确、漂移少。微小探头监测应该置入皮层下或者骨板下至少50px。颅内压探头的置入手术要严格遵守无菌操作规程(B-2)[11],监测的时程一般不超过14d。进行颅内压监测同时应该关注脑灌注压(CPP),为避免灌注压过高造成成人呼吸窘迫综合征(ARDS),重型颅脑外伤治疗指南建议脑灌注压不宜超过70mmHg(B-2)[2],并避免低于50mmHg(B-3)[2,10],对脑血流、脑氧及脑代谢的辅助监测也有利于脑灌注压的管理。其他神经疾病重症患者的适宜脑灌注压,以及年龄相关的脑灌注压参考值尚缺乏关键性的证据资料。颅内压监测可指导临床治疗,有研究显示:动态进行颅内压监测的患者,其在治疗期间高渗液体和过度换气的使用强度明显降低(P<0.01)(B-1)[12]。颅内压可随体位改变、咳嗽、躁动或压迫颈静脉、扣背、吸痰、鼻饲等护理操作而暂时性上下波动,其中以压迫骨窗对颅内压影响最明显。因此,护理过程中将患者床头抬高30°,各项治疗、护理操作时应动作轻柔、集中进行,有效减少各项护理操作对颅内压的影响。避免外部因素影响下读取记录颅内压数值。3. 脑血流(CBF)监测:正常情况下脑血流为45~65ml·100g-1·min-1,脑血流下降会导致蛋白合成障碍以及无氧酵解的增加。脑血流与脑灌注压呈正比关系,与脑血管阻力呈反比。低血压或者脑血管阻力增加直接导致脑血流下降后的脑缺血或者脑梗死,脑血流的监测手段主要有经颅多普勒技术、近红外波谱分析技术以及激光多普勒技术。目前经颅多普勒(TCD)是临床广泛使用的方法之一,建议对神经外科重症患者进行相关的脑血流监测(A-2)[13],其在预防迟发脑缺血方面有明确的价值(A-1)[13]。4. 神经电生理监测:使用神经电生理技术指导临床神经外科重症患者的治疗已经成为现实。定量脑电图监测技术是评估重症患者意识水平的良好手段(B-2)[14]。推荐有条件的医院开展此项工作。除癫痫患者外,持续脑电监测、诱发电位技术等在急性脑血管病、颅脑损伤、脑肿瘤及中枢神经系统感染等患者中均有重要的监测价值和意义(A-3)[13]。对于意识模糊、迟钝甚至昏迷的患者使用脑电生理监测可帮助我们判断非惊厥性的癫痫活动(A-3)[15]。监测过程中可对患者预后进行诊断性评估[16]。5. 神经影像学监测:近年来不断发展的移动CT、术中磁共振技术为神经外科的围手术监测奠定了良好的支持。结合PET等其他代谢影像监测技术可以很好地指导临床治疗。6. 其他脑监测技术:脑的生理、病理和代谢机制极为复杂,尤其在病理情况下,除了以上宏观的监测技术,尚有局部脑组织脑氧监测、颈静脉氧饱和度监测以及微透析技术等的应用,这些监测手段获取的资料可以帮助我们了解脑内局部或整体的病理生理变化,但是单个监测技术或者多参数监测的意义和价值尚需基础及临床研究提供更多循证医学依据(C-3)[10],目前不做积极推荐。六、神经外科重症患者颅内压增高的控制策略正常颅内压5~15mmHg,病理情况下目前认为5~20mmHg是颅内压合理范围,个体颅内压的最佳水平因人而异。合理控制颅内压对减少高颅压和低颅压导致的继发性脑损害十分关键。神经外科重症患者颅内压增高的控制策略如下:(1)体位:头位抬高30°,保持颈部和躯干轴线,通过增加静脉回流来降低颅内压(A-1)[2];(2)避免低血压和低有效血容量,通过CVP或Picco监测仪等监测血流动力学,避免脑低灌注引起的脑缺血以及后续颅内压增高(C-3)[17];(3)控制高血压,对于原发高血压的患者,在保证脑灌注压的情况下,合理的控制血压,避过度脑血流灌注增加颅内压,增加再出血和血肿扩大的风险(C-3)[17];(4)管理好重症患者气道,严密监测血气分析,避免低氧血症,维持PCO2在30~35mmHg为佳,避免过度通气后的脑血管痉挛和二氧化碳蓄积后的脑血管过度扩展及脑血流过度灌注而增加颅内压;保障PO2>80mmHg,SPO2>95%;(5)控制体温于正常水平或轻度低体温以降低脑代谢率,必要时进行亚低温治疗;(6)必要的镇静措施,保持患者处于Ramsay镇静评分处于3~4分或Riker躁动镇静评分3~4分为佳(C-3);(7)行脑室型ICP探头监测者,可以根据颅内压水平适当通过脑室外引流来辅助控制颅内压,需注意脑脊液引流量和速度的合理控制(C-3);(8)渗透性治疗,对于肾功能好、高颅压不易控制而脑水肿明显者,建议渗透性治疗的目标值为300~320mOsm/L;对于老年患者及肾功能容易伤害的患者,治疗目标可为290~300mOSm/L。渗透性治疗可选用甘露醇、甘油果糖、白蛋白、人工胶体、高渗盐水、甚至辅助以利尿剂,渗透性治疗需综合颅内压水平、脑水肿严重程度、心功能贮备、肾功能、液体管理要求以及颅内压程度等来具体选择最佳方案。监测血浆渗透压可使其更合理化;(9)采取上述措施后,如颅内压持续增高应及时复查头颅CT以排除颅内血肿或脑挫裂伤,必要时手术干预。七、神经外科重症患者的镇痛镇静(一)目的与意义神经外科重症及术后患者疼痛、躁动和兴奋可引起血压增高、心率增快和焦虑,这些都会增加再出血、颅内压增高、导管脱落和误伤等风险,因此必须进行处理。神经外科重症患者镇痛镇静的目的在于:(1)消除或减轻患者的疼痛及躯体不适感,减少不良剌激及交感神经系统的过度兴奋;(2)帮助和改善患者睡眠,减少或消除患者疾病治疗期间对病痛的记忆;(3)减轻或消除患者焦虑、躁动甚至谵妄,防止患者的无意识行为干扰治疗,保护患者的生命安全;(4)诱导并较长时间维持一种低代谢的“休眠”状态,减少各种应激和炎性损伤,减轻器官损害,降低代谢,减少氧耗氧需;(5)短效镇静有助于患者配合治疗和护理(B-3)[18-19]。(二)疼痛与镇静程度评估1. 疼痛强度评估:患者的主诉是评价疼痛程度和镇痛效果最可靠的标准。评估疼痛强度最常用的是数字评分法(NRS),即“十分法”疼痛量表(C-2)[20],将疼痛分为0~10分,0为完全没有疼痛,10分为患者和医师能够想象的极端疼痛。对于有人工气道等不能交流的患者,观察与疼痛相关的行为(运动、面部表情和姿势)和生理指标(心率、血压和呼吸频率),并且监测镇痛治疗后这些参数的变化也是评估疼痛的重要方法。八、神经外科重症患者的营养治疗(一)营养治疗神经外科重症患者的营养状况与临床预后密切相关,营养不足可使并发症增加、呼吸机撤机困难、病情恶化、ICU住院时间延长及死亡率增加等。神经外科大部分重症患者胃肠功能良好,营养治疗应遵循以下原则[23-26]。1. 营养评估:使用传统的评估指标(如体重、白蛋白、前白蛋白等)不能有效全面的评估神经外科重症患者营养状况。应结合临床进行全面评估,包括体重减轻、疾病严重程度、既往营养摄入、并发疾病、胃肠功能等,临床常用的营养风险筛查与评估可选择营养风险筛查2002(NRS2001)等工具,根据营养风险程度决定营养支持策略(B-2)[27-29]。2. 营养途径:肠内营养与肠外营养是可选择的营养治疗途径。经胃肠道的营养补充符合生理需求,是优选的途径(B-2)[10]。应尽早对患者进行吞咽功能检查,洼田饮水试验简单易行。但是,对需要长时间肠内营养的患者(>4周),条件具备可以使用经皮内镜下胃造瘘。长时间经胃管肠内营养的患者需要定时更换胃管(B-2)[30]。如果肠内营养不能达到能量需求目标,可肠内营养与肠外营养联合提供。重症患者合并严重胃肠应激性溃疡、出血及不耐受肠内营养患者选择肠外营养。脑卒中、动脉瘤患者清醒后的24h内,在没有对其吞咽功能进行评估的情况下,不能让患者进食,包括口服药物。在患者病情有任何变化的时候,需要重新进行吞咽功能评估。对于伴有吞咽功能受损的患者,推荐接受吞咽困难康复训练等相关治疗(A-2)[31]。3. 开始营养治疗的时间:建议早期开始营养治疗。应在发病后24~48h内开始肠内营养,争取在48~72h到达能量需求目标。重型脑外伤患者72h内给予足够的营养支持可以改善预后(B-2)[32]。对那些不能靠饮食满足营养需求的脑卒中患者,需要考虑在入院后7d内进行肠内营养支持(B-2)[27]。开始肠外营养支持时要考虑患者既往营状况及胃肠功能。如果入院时存在营养不良,患者不能进行肠内营养,应及早开始肠外营养。此外,如果在5~7d肠内营养支持还不能达标,应联合肠外营养支持。4. 能量供给目标:重症患者应激期可采用20~25Kal·kg-1·d-1作为能量供应目标,肠内营养蛋白质提供能量比例16%,脂肪提供20%~35%,其余是碳水化合物,热氮比在130:1左右。肠外营养糖脂比5:5,热氮比100:1;肠外营养时碳水化合物最低需求为2g·kg-1·d-1以维持血糖在合适的水平,静脉脂肪混乳剂1.5g·kg-1·d-1,混合氨基酸1.3~1.5g·kg-1·d-1(A-2)[25]。5. 营养配方选择:肠内营养支持时应根据患者胃肠功能(胃肠功能正常、消化吸收障碍及胃肠动力紊乱等)、并发疾病(如糖尿病、高脂血症、低蛋白血症等)与营养师协商选择营养配方。可选用整蛋白均衡配方、短肽型或氨基酸型配方、糖尿病适用型配方以及高蛋白配方等。但是,目前证据不支持免疫调节营养配方可以改善外伤性脑损伤的预后(B-2)[10]配方应兼顾必需、均衡及个体化的原则,制剂成分通常包括大分子营养素(碳水化合物、脂质及氨基酸)、电解质、小分子营养素(微量元素、维生素)及其他添加成分(如谷氨酰胺、胰岛素等)。文献报道长期管饲或肠外营养,患者牛磺酸、肉碱水平有下降,促动力药对改善喂养耐受性无明确作用(B-3)[32],必要时选择含中链甘油三酯的耐受改善型营养制剂。6. 营养支持速度:胃肠营养时首日输注速度20~50ml/h,次日后可调至80~100ml/h,有条件可用输液泵控制速度,根据具体情况进行调整。7. 营养支持的监测及调整:为达到营养支持的目的,提高营养支持效率,避免并发症及不良反应,在营养支持治疗的同时应加强监测,如营养供给速度、营养支持是否满足患者需求、患者是否出现不良反应(如呕吐、腹泻、感染)等,决定是否需要调整营养支持方案。(二)营养治疗的护理要点1. 体位及管道的留置:为了减少吸入性肺炎的发生,床头抬高至少30°,注意采取措施减少躯体下滑带来的剪切力影响,避免压疮的发生。留置胃管时应在测量的基础上多插入7~250px。2. 保证营养液的温度:建议采取加温措施或者使用具有加温装置的营养泵。3. 管道的维护:在留置管道时和每次喂养前都应该检查管道位置,并定时检查是否移位,以消除营养液误入肺内的风险。为防止管道堵塞,建议每4小时用30ml温水冲洗管道1次,每次中断输注或给药前后用30ml温水冲洗管道。护理操作中应注意无菌原则,防止护理操作中的污染,喂养器具应24h更换1次。九、神经外科重症患者的并发症处理(一)中枢神经系统感染鉴于神经外科手术特殊性以及神经外科重症感染的难治性,患者一旦发生感染将严重影响预后,甚至危及生命,同时为防止抗菌药物滥用引起的细菌耐药性过快增长。应遵循一定的预防及诊疗原则。1. 严格实施预防感染的基本原则和策略,神经外科围手术期应强化预防重于治疗的观念。特别强调相关的术前准备细节、手术无菌条件、手术无菌操作和术后的规范换药操作,而非依赖抗菌药物达到预防感染之目的,静脉给予预防用抗菌药物应在皮肤切开前30min给予(B-2)[33]。重症单元内要严格遵守洗手制度、贯彻执行国家卫生部关于院内感染控制标准及有关规定,建立完善的病房感染控制制度以及院内感染病例的发现、登记、报告、分析、反馈系统。严格抗菌药物使用的适应证(B-2)[34],切实减少乃至消除泛耐药细菌在患者之间的传播(A-2)[34]。2. 患者出现感染征象应积极留取脑脊液、痰液、尿液、伤口分泌物、深静脉导管血、血液等标本进行病原学检验和药物敏感试验。对于患者突然出现的意识变化或者神经体征的变化,同时伴有高热,应该进行腰椎穿剌(除非有腰穿禁忌证)(C-3)[35]。高度怀疑颅内感染时应在腰穿前首先进行影像学检查(B-3)[35],发热患者如果颅内有人工植入物,应获取脑脊液进行分析(C-3)[35]。明确感染诊断后,进行必要的病灶控制至关重要,如引流、清创等(A-2)[36],因脑脊液引流及分流导致感染的患者,强烈建议撤除引流及分流装置,再次分流须等待脑脊液细胞数正常且反复培养阴性后实施(A-2)[35-36]。同时积极寻找并清除其他可能感染的病灶。3. 诊断方法和诊断标准:(1)体温:超过38℃或低于36℃。(2)临床症状:有明确的脑膜剌激征、相关的颅内压增高症状或临床影像学证据。进行影像学诊断时推荐进行MRI平扫和增强检查(A-1)[16]。如果MRI不可行,建议进行颅脑CT的平扫和增加检查(B-3)[16]。(3)血液:白细胞>10×109/L或中性粒比例>80%。(4)脑脊液分析:对怀疑中枢神经系统感染的患者,必须进脑脊液的常规、生化分析(除非有禁忌证)(A-3)[16]及病原学检查,化脓性感染脑脊液典型性改变:白细胞总数>500×106/L甚至1000×106/L,多核>80%,糖<2.8~4.5mmol/L(或者<2/3血糖水平),蛋白>0.45g/L,细菌涂片阳性发现,脑脊液细菌学培养阳性。同时酌情增加真菌、肿瘤、结核及病毒检查(B-3)[35]以利于鉴别诊断。(5)必要时对其他体液标本(如血液、痰液、大便、鼻咽分泌物)做病原学涂片及培养,或对活检组织进行培养、抗原鉴定及PCR分析,以便建立中枢感染病因学诊断(A-3)[16]。将流行病学治疗、临床表现以及其他结果进行综合分析。以鉴别是否为同源病原微生物导致的中枢感染(B-3)[16]。特殊情况下请感染科、微生物室会诊。4.抗菌药物的选择及使用原则:(1)临床诊断为感染时,应根据流行病学特点以及当地抗菌药物的敏感情况,尽可能在留取检验及培养标本后,开始经验性抗菌药物治疗(A-3)[16,35-36]。经验治疗直接针对高度怀疑的病原菌(A-3)[16]。后期应追踪病原学结果及药敏结果,及时调整治疗方案。(2)抗菌药物的选择为易透过血脑屏障的产品,如果发生MRSA流行性的中枢神经系统感染,建议静脉使用万古霉素治疗(B-2)[36],替代方案可为利奈唑胺(B-2)[36]或者磺胺甲基异恶唑(C-3)[36]。治疗尽可能采用静脉途径(因患者多有颅内压增高,一般不推荐腰穿鞘内注射的给药模式,必需时可增加脑室内注射途径。)(C-3)[37]。合并多重细菌感染或者合并多系统感染时可联合用药。(3)根据药物血脑屏障通透性以及患者的个体情况,中枢神经系统的感染一般建议使用患者能够耐受的药物说明中最大药物剂量以及长程治疗(2~8周或更长)。(二)围手术期癫痫相对于综合ICU和其他专科ICU,神经外科重症单元中癫痫发作更为常见。专科训练的监测人员以及持续的脑电专科监测提高了癫痫患者的检出率。诱发癫痫的高危因素包括:癫痫史、术前有癫痫史的患者、颅脑外伤、脑肿瘤、脑血管病包括自发性蛛网膜下腔出血、脑内血肿、脑动脉畸形、颅内感染如脑脓肿、寄生虫等;手术持续时间>4h者更易诱发癫痫;脑水肿或颅内压增高;术后出血或感染[38]。1. 癫痫的治疗:抗癫痫药物(AED)治疗应针对患者癫痫发作的类型或患者可能存在癫痫发作风险进行恰当的选择,包括传统的和新型的抗癫痫药及不同的剂型,如缓释剂。部分性发作(包括继发性全身性发作)首选卡马西平和苯妥英钠,次选丙戊酸和新型抗癫痫药奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等。失神发作首选乙琥胺和丙戊酸。非典型失神发作与失张力发作的首选药物是丙戊酸,次选为拉莫三嗪。肌阵挛发作的首选药物是丙戊酸、次选为拉莫三嗪、氯硝西泮。全身性强直-阵挛发作首选丙戊酸和苯妥英,新型抗癫痫药物如左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪和唑尼沙胺也可选用。开始时应单药治疗,最大耐受剂量仍不能有效控制时,再考虑联合用药。注意药物的相互作用以及不良反应,必要时做血药浓度监测(卡马西平、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥、左乙拉西坦)。2. 癫痫持续状态:(1)定义:5min或更长的连续临床和(或)脑电记录到的癫痫活动或之间没有恢复期的反复抽搐。(A-2)[38]。癫痫持续状态分为惊厥性癫痫持续状态(与四肢节奏性抽搐相关的惊厥)和非惊厥性癫痫持续状态(脑电图上可显示癫痫活动但是没有惊厥性癫痫持续状态的临床表现)(A-1)[38]。引起癫痫持续状态的原因包括高热惊厥、脑血管意外、感染、原发性癫痫、抗癫痫药物不足、电解质紊乱、药物中毒、颅脑损伤、缺氧和肿瘤等。癫痫持续状态的病因应被明确并尽早治疗(A-1)[38]。(2)治疗选择:癫痫持续状态的治疗包括两个方面:终止癫痫发作及基础病的治疗。初期处理应遵循气道、呼吸和循环的ABC原则,包括保持气道通畅或气管插管、吸氧、心电和血压监测等(C-3)[39]。惊厥性癫痫持续状态的治疗应该迅速开始并持续进行直到临床抽搐发作停止(A-1)[38],或直到脑电癫痫活动发作停止(A-2)[38]。苯二氮类药物用于初始紧急治疗(A-1)[3]。用于控制癫痫持续状态的紧急AED包括静脉滴注磷苯妥英钠/苯妥英钠、丙戊酸钠或左乙拉西坦(A-2)[38]。有条件的医疗单位可对癫痫持续状态的患者使用脑电图监测(A-3)[38]。如果怀疑是持续发作,应行气管插管(应用呼吸机),丙泊酚诱导爆发抑制,必要时予以诱导剂量及维持;(五)呼吸系统管理神经外科重症患者的呼吸支持极为重要,多种因素可以引起神经外科重症患者呼吸功能不全。而低氧血症和低血压是继发脑损伤的重要原因。同时神经系统的损伤可导致呼吸节律的中枢异常和气道自主维护困难。神经外科重症患者进行机械通气时应遵循重症患者的机械通气的基本原则。可参照中华医学会重症医学分会制定的《机械通气临床应用指南》[53]及中华医学会呼吸病学分会呼吸生理与重症监护学组的《无创正压通气临床应用专家共识》[54]。(1)神经外科重症监护单元的机械通气的质量控制和评估应该符合重症医学、呼吸内科等专业的标准。(2)在进行机械通气治疗过程中,应制定相应的人工气道管理的规章制度和呼吸机相关性肺炎的预防策略。(3)当同时伴有肺部病变,或伴有胸部创伤时,要及时请相关科室针对原发病进行相应的诊断和鉴别诊断,并采取针对性的治疗措施。(4)神经外科重症治疗的医护人员需进行系统的抢救、无创通气机、呼吸机相关性肺炎的培训(C-3)[54],掌握有关呼吸机相关性肺炎的流行病学、危险因素及对预后影响(B-2)[55]。(5)神经外科重症患者的呼吸状态必须得到有效的评估和监测。呼吸状态评估的内容包括:年龄,吸烟史,呼吸相关疾病,手术时间,意识状态及呼吸节律、自主咳痰能力、是否存在舌后坠、肺的通气功能和换气功能、是否同时合并胸部损伤、吸入氧浓度等,及时发现异常的呼吸变化[54]。评估过程中要关注血气、指氧、呼吸末二氧化碳等指标,并根据以上结果调整呼吸支持的方式和模式。(6)在进行机械通气前,应首先明确机械通气的目的,并确立个体化的通气目标,避免呼吸机相关性肺损伤,在进行呼吸支持前,要对气道状态进行评估,建立适当的人工气道。进行呼吸支持时要特别注意对中枢的影响,要注意机械通气和自主通气的协调。(7)呼吸支持的终极目标是达到正常的生理状态,呼吸机设置的调节应维持SPO2>95%,PaO2>80mmHg,PaCO2维持在35~45mmHg(过度换气时30~35mmHg)。如果SPO2<90%,PaO2<60mmHg,脑组织将出现缺氧。虽然过度通气降低PaCO2可降低颅压,但可血管收缩导致脑缺血,因此不建议长期应用。另一方面,对于存在急性肺损伤的神经重症患者要求包括小潮气量和中等PEEP的肺保护性通气策略PEEP升高胸腔内压,并导致颅内血液回流减少,使颅内压升高,当PEEP超过375pxH2O(25pxH2O=0.098kPa)时刻对颅内压产生明显影响。高于375pxH2O的PEEP仅用于严重低氧血症时。临床上,在维持适当的SPO2、PaCO2和肺保护性通气策略之间需要进行适当的平衡。(8)呼吸支持情况下要严格避免患者发生呛咳或呃逆,尤其针对脑出血或未处理动脉瘤患者。进行机械通气患者若需要进行气道吸痰可首先进行短暂过度通气。吸痰过程避免停止机械通气(B-2)[19],进行气道吸痰须严格在15s以内完成(B-2)[19],尽量避免气道盐水冲洗(B-2)[19,54]。(9)由于人工气道的建立,气囊对气管壁的剌激和未经加温加湿的干冷空气的直接吸人等可能会成为气道高反应的诱因,如不能完全消除,可适当加用支气管解痉剂(如茶碱类)和布地奈德雾化吸入。(10)有创机械通气应全程使用加热及湿化,湿化程度需要在33mg~44mgH2O/L之间,加热须在34~41℃(B-2)[53],加热及湿化可以避免机械通气菌群的种植,保证呼吸道的良好湿度,但无法预防呼吸机相关性肺炎(A-1)[53]。(11)机械通气过程中,口腔护理(非口腔用抗生素)能降低呼吸机相关性肺炎的发生率(A-1)[53],但口腔护理建议次数及时机不明确,建议常规使用(A-1)[54]。机械通气过程中要定期评估当前的呼吸支持是否适当,并进行相应的调整。评价内容除了呼吸状态外,还应该包括中枢系统和循环系统状态的评价,短期内估计患者不能清醒者经过系统评估后必要时可行气管切开。(12)对于存在人工气道的患者必须每日动态评估气道的位置、气道是否通畅、固定是否可靠,对于人工气道不能耐受的患者要适当镇静镇痛,避免因躁动导致颅内压升高。(13)脱机指征中要包括呼吸状态、循环状态和中枢状态的综合评价。当具备脱机条件时,要制定明确的脱机策略,逐步脱机,避免不必要的风险和失败。有效使用镇静药物以及减短使用机械通气时间能有效提高脱机的成功率。(14)人工气道的去除,除了满足机械通气的要求外,还必须考虑患者神志状态、自主呛咳能力是否能够满足痰液引流的需要等。如能达到要求则尽量去除,尽量减少或避免人工气道引起的并发症的发生。(15)拔出人工气道后要密切观察患者的呼吸状态及趋势。如有呼吸困难发生要判断原因,一过性气道高反应和喉头水肿是常见原因,可支持对症治疗,如静脉予以支气管解痉剂(如茶碱类)及布地奈德雾化治疗,如不能缓解可行无创通气序贯治疗,必要重新建立人工气道进行有创通气治疗。神经外科重症患者神经反射阈值较高,排痰能力明显降低,有创气道的长期开放极易导致痰液黏稠及排除不畅,严重时可形成痰痂使气道梗阻。因此应加强翻身、拍背、吸痰等基础护理,必要时静脉(如氨溴索)或者局部雾化应用(如糜蛋白酶)祛痰药物。(六)循环系统管理严重的颅脑创伤的患者常常伴有血流动力学不稳定。低血压是严重颅脑创伤预后不良的独立危险因素,直接由严重的颅脑创伤引起的低血压并不常见,同时伴发的多种损伤导致的失血、心肌损害、脊髓休克等多种因素是低血压的主要原因。(1)循环系统管理影响神经外科重症者预后以及疗效。神经外科重症者必须每日动态评估患者重要脏器功能,避免因组织灌注不足导致器官功能受损或恶化。评估方法参见中华医学会重症医学分会制定的《低血容量休克复苏指南》[56]和《成人严重感染与感染性休克血流动力学监测与支持指南》[57]。神经外科患者术前应完善循环系统相关检查。术前查BNP可提示心血管事件发生率以及术后的因心血管事件所致的死亡率(B-2)[47]。当循环状态评估提示组织灌注存在不足时,在存在明显低血容量的证据和相应的病因时,要并首先进行容量复苏和血流动力学监测。当容量复苏不能完全纠正组织低灌注时,需要请相关科室协助进行进一步的血流动力学的监测和调整。(2)当循环出现波动时,在进行充分循环支持的同时必须尽快寻找引起循环波动的诱因并采取针对性措施消除诱因[42]。循环波动不稳的情况下,仍需要严格控制平均动脉压在80mmHg以上,避免脑部缺血。(3)神经外科重症患者应每日评估患者的循环状态,记录并评估每小时的出入量和每日出入量,避免循环波动造成器官功能损害,保证组织灌注充足。(4)神经外科重症监护单元应该开展脑灌注压和脑血流监测。在进行颅内压监测之前,平均动脉压应该维持≥80mmHg,以确保良好的颅脑灌注压。有条件的医院可以进一步开展脑的氧代谢监测和脑功能监测。贫血是常见的严重颅脑损伤后的继发改变,应尽量避免。血色素尽可能维持≥100g/L或红细胞压积≥0.30。由于脑组织为促凝血酶原激酶,可导致凝血异常,特别是创伤性颅内出血。必要时可通过输注适当的血制品予以纠正。继发于颅脑损伤的高血压也时常发生,当收缩压>160mmHg或平均动脉压>110mmHg时可引起血管源性脑水肿,并使颅内压升高。高血压往往是对颅内低灌注的生理性反射,在原因未能去除前,不要盲目降血压,以免引起脑缺血,除非收缩压>180mmHg或平均动脉压>110mmHg。如果有颅内压监测,可在脑灌注压的指导下管理患者血压。(七)消化系统管理神经外科重症患者由于长期应激状态及炎性因子剌激,导致胃肠血液流动速度减慢,血液供应不足,使胃肠局部黏膜缺血坏死而致溃疡、出血,同时由于长期卧床导致的肠蠕动减慢极易导致胃肠道运动功能障碍。因此需要进行常规的消化系统管理,包括上消化道以及下消化道管理[58]。(1)应激性溃疡的危险因素:GCS评分<10分;机械通气超过48h;严重的颅脑或脊髓损伤;手术时间>4h;抗凝剂的应用;大剂量糖皮质激素应用;1年内曾有消化道出血史;心、肺、脑复苏术后;休克;严重颅内压增高;颅内感染;缺血性或出血性卒中。(2)药物预防:使用药物预防,应根据患者的危险因素,胃肠功能,经济能力以及对药物的不良反应等情况,严格疾病的个体化来确定(C-3)[58]。预防药物主要包括质子泵抑制剂(如埃索美拉唑等)(A-1)[58]、H2受体抑制剂(A-1)[58]、胃黏膜保护剂(A-1)[58]。研究表明:与使用H2受体抑制剂相比较,使用质子泵抑制剂能够显著减少消化道出血(B-1),而H2受体抑制剂的预防效果又明显好于胃黏膜保护剂及抗酸剂;胃黏膜保护剂及抗酸剂的预防效果无显著差别。一般不推荐使用碱性抗酸剂药物预防(A-1)[59]。用药疗程一般建议3~7d,危险因素越多,预防药物使用时间应越长(A-1)[59],对于反复出血患者首先应该明确出血原因并进行相应治疗,预防用药可增加药物剂量,联合用药,或者变更药物种类。预防用药应注意所用药物与神经科专科用药之间的药物相互作用,同时也要警惕因胃液pH值改变及返流可能导致的院内获得性肺炎。(3)非药物预防:应尽早开始肠内营养,提前使用肠内营养可减少预防用药的用药疗程。但单纯使用肠内营养预防效果证据不足。(4)应激性溃疡出血的诊断和检查:患者如有咖啡色或血性胃液、柏油样黑便,结合患者血液常规检查中的血红蛋白、红细胞、红细胞压积、红细胞比积等结果,以及血流动力学改变,判断是否有消化道应激性溃疡出血,并确定上、下消化道出血的位置以及出血的程度。(5)应激性溃疡出血治疗:①根据消化道出血的严重性,动态监测血压、血红蛋白、红细胞数,根据血红蛋白检查结果调整治疗方案,同时要注意因大量液体输入所致的血红蛋白测定值偏倚。如存在消化道应激性溃疡大出血,应要请相关科室会诊,进行质子泵抑制剂(如埃索美拉唑等)抑酸、止血治疗,必要时停止肠内营养,持续胃肠减压,监测胃液pH值以及局部止血治疗。②对合并有消化道溃疡、胃底食管静脉曲张等原发疾病的神经科危重症患者,如出现上消化道大出血,可进行紧急胃镜检查及镜下止血。十、神经外科重症管理的伦理学问题神经外科重症患者多有昏迷、失语、谵妄或其他意识状态改变,从而导致决定能力丧失,在此情况下涉及患者的相关治疗和监护的决定权必须由其委托人代理。医护人员应始终秉着救死扶伤高度负责任的态度运用重要的伦理学原理对患者进行管理,同时了解相关法律法规[60-61]。(1)患者决策能力的评估:“决策能力”是指患者通过其能力综合相关因素去考虑并做出和表明其自己的合理选择。气管插管的患者、昏迷患者和半球性失语的患者是明确没有决策能力的;某些患者的决策能力随意识程度或疾病的阶段而波动。在神经外科重症单元内患者丧失决策能力是非常常见的情况,因此医生有责任对几乎所有的患者进行评估,并且将评估结果与其家属或委托人沟通。(2)治疗的知情同意权:许多患者会涉及有创治疗。医生在操作之前须取得患者或委托人的有效知情同意,让患者充分了解病情后做出的决定(急诊治疗遵循相关医疗原则)。患者或委托人需证明知情同意过程中是自愿的而不是被迫的。此外,在我国传统文化和国情下,患者的自我意识和独立权常受家庭的干涉。医务人员有必要在“无害原则”的前提下,让患者和家庭产生共识。 (3)人体研究的知情同意:研究所需知情同意的标准比治疗知情同意的标准更严格。研究带来的潜在风险不应超过研究结果可能带来的优点,关于临床研究的有效知情同意需告知受试者该项研究操作的相关信息及可能产生的优点和风险。(4)缺乏知情同意的急诊治疗原则:在紧急情况下,如果患者缺乏决策能力,且完成委托人知情同意后再行治疗常会延误治疗时机而使患者受到伤害。可采用事先向患者或委托人告知并取得其知情同意(即通用的知情同意)。(5)无人照顾的患者及其监护:如果患者没有委托人,医疗单位及医务人员有义务做出能够体现出患者最大意愿的决策。但医护人员仍应努力寻找其亲友、相关机构、社会及法律的支持。(6)科学理解家属的心理过程:在ICU内接受治疗的患者家属心理状态会经历“熟悉-确认-运行-终点”四个阶段。患者及家属在整个心理过程中会表现为不同的类型,包括:矛盾、紧张消极、烦躁激进以及知识缺乏。对于不同时期、不同类型的患家,采取科学的沟通方法非常重要。这些沟通方法包括:①明确治疗目标及预后:最好的结果即患者恢复,严重的包括不可接受后果,如,持续性植物状态或死亡。②采取反复多方的谈话沟通:高风险的决策,最好由医疗团队中最富有经验的医生参与这些沟通。决策过程中需要频繁地与患者及家属沟通以确定和重新评估患者的病情、治疗目标。③重视语言和非语言的交流技术:建议对医护人员进行医患沟通培训,包括规范用语、姿态、眼神等方面,可以有效缓解紧张情绪。④完善探视制度等相关的辅助制度建设。十一、神经外科重症管理的模式及人员培训制度神经外科重症患者既有神经外科专科特征,又符合危重症患者的特点,需要依托缜密的临床思维和完善的生命监测体系,通过专业、迅速的干预去有效解决临床难题,以期降低患者的致残率和死亡率。因此,建议神经外科重症管理模式采取多学科专业人员协作模式:(1)医生团队及培训:包括神经外科、重症医学、神经内科、急诊医学、麻醉学等多学科医生参与,有条件的单位可增加康复理疗医师,营养师,呼吸机治疗师。理想的模式是独立的神经外科重症管理单元。条件不具备的情况下可与综合ICU协作成立有神经外科参与的重症医学亚专业组。医生团队必须接受重症医学和神经外科的双重培训。培训内容及培训时间建议进一步探索中制定,逐步过渡到资质认证阶段。专业团队及严格的培训和认证制度是该专科在我国未来的发展方向。(2)护理团队及培训:护理团队需要具备高度的责任心和慎独精神,敏锐的观察力,灵敏的思维能力,敏捷的动手能力,良好的沟通能力,自我调适能力及健康的体魄。团队护理人员建议接受重症护理及神经外科专科护理的双重培训。结合医护一体化(查房、业务学习、病例讨论、学术会议等)培训模式,掌握重症护理基本理论、技能和神经外科专科护理理论和技能,具备护理神经外科重症患者的综合能力。十二、结束语神经外科重症神经外科和重症医学临床中重要、最复杂的工作之一。神经系统不能也不可能独立于身体其他系统。手术成功不仅有赖于手术技术的提高,而且还有赖于围手术期的综合管理与系统支持。当前,我国各地区神经外科重症管理的条件和水平尚不一致,各级医院应根据情况尽量参照执行。神经外科重症医学是一个飞速发展又充满众多未知的交叉学科,继续深入研究和探索的空间极大,需要从事神经外科重症的医护人员以崭新的理念、接纳的态度、协作的精神、开放的思维去不断努力和探索。本共识仅代表参与编写及讨论专家的观点,不具备法律效力。解释权在本共识编写委员会。本共识执笔者:魏俊吉(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科);康德智(福建医科大学附属第一医院神经外科)、赵元立(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、胡錦(复旦大学附属华山医院神经外科)、江荣才(天津医科大学总医院神经外科)、石广志(首都医学大学附属北京天坛医院ICU)、柴文昭(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院重症医学科)、王宁(首都医科大学宣武医院神经外科);高亮(复旦大学附属华山医院神经外科)、孙世中(天津武警医学院附属医院神经外科)、彭斌(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经内科)、林元相(福建医科大学附属第一医院神经外科)、郭树彬(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院急诊科)。本共识编写委员会成员(略)
【Ref: Sun SQ,et al. Neurosurgery. 2015 Nov 26. [Epub ahead of print]】手术部分切除(subtotal resection,STR)非典型脑膜瘤(atypitcal meningioma,AM)后,复发率可高达36%-83%,即使全切除(gross total resection,GTR)仍有9%-32%的复发率。放射治疗是复发AM的重要治疗手段,但是,对于AM的最佳放疗方式,采取外放射治疗(external beam radiation therapy,EBRT)还是立体定向放疗(stereotactic radiosurgery,SRS)以及放疗时机和放疗后再复发的危险因素等仍不明确。美国华盛顿大学医学院的Sam Q.Sun等进行相关临床研究,结果发表在2015年11月的《Neurosurgery》在线上。术后1年内为治疗残余肿瘤所行的放疗,定义为辅助放疗,影像学上出现肿瘤进展复发,所进行的放疗定义为挽救放疗。该医疗中心的863例脑膜瘤患者中,50例为开颅术后放疗的AM患者;SRS的平均剂量为18Gy,EBRT的平均剂量为54Gy。对患者密切随访,采用Cox回归分析和生存分析,筛选影响放疗后肿瘤进展的预测因子。50例患者中,29例女性和21例男性,平均年龄为59岁;44%为镰旁脑膜瘤,42%为颅底脑膜瘤。平均随访时间86个月。辅助放疗32例,挽救放疗18例。21例患者(42%)接受SRS治疗,7例出现肿瘤进展;29例患者(58%)接受EBRT治疗,13例出现肿瘤进展(表1)。肿瘤体积、SRS和EBRT、辅助放疗和挽救放疗都与肿瘤进展无关;肿瘤内的自发性坏死(HR=82.3,p=0.0002)、栓塞性坏死(HR=15.6,p=0.03)和肿瘤细胞向脑组织侵袭(HR=3.8,p=0.008)都可提高肿瘤的复发风险(表2)。SRS后肿瘤2年和5年局部控制率分别为91%和88%,而EBRT后肿瘤2年和5年局部控制率为71%和69%,无显著性差异。病理学检查提示,肿瘤2年和5年的局部控制率,在肿瘤内有自发性坏死者为76%和92%;在肿瘤内有栓塞性坏死者为100%和36%;在肿瘤内无组织坏死者为73%和100%(p<0.001)(图1、2)。< span="">表1. 50例AM患者的临床基本资料。表2. AM放疗后肿瘤复发进展的预测因子。图1. 放疗后AM患者局部肿瘤控制情况。A. SRS与EBRT疗效的比较;B. 在对肿瘤MRI表现、坏死和向脑组织侵袭进行匹配后,SRS与 EBRT疗效的比较;C. 辅助放疗与挽救放疗的比较。图2. 病理学上存在坏死组织对AM局部控制的影响。综上所述,AM术后的放疗效果与放疗时机和放疗方式均无显著性相关,但是肿瘤内存在坏死组织可能提示患者预后不良,需警惕肿瘤复发。(浙江大学附属第二医院泽铭编译,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校)
本文转载自Neurosurgery微信公众号一、前言肿瘤周围水肿(peritumoral brain edema,PTBE)多见于胶质瘤、脑膜瘤和转移瘤,是神经外科常见的临床问题,直接影响肿瘤的诊断、治疗及预后。本文旨在加深神经外科医生对神经系统PTBE的认识,明确对PTBE诊断和治疗的基本原则,提供切实可行的规范化的药物治疗建议。二、PTBE的定义、危害及发生机制1.定义PTBE是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内水含量增加。可以引起PTBE的肿瘤主要包括:转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤等。大多数研究者认为,FFBE属于血管源性水肿,而细胞毒性因素在PTBE的发生中也起一定作用。2.危害临床资料显示,PTBE可以影响手术中肿瘤的显露,增加肿瘤切除难度,可导致或加重神经功能障碍,还可引起或加重颅内压增高。因此,PTBE与患者症状体征、手术难易程度以及术后并发症的发生密切相关。伴发PTBE的脑肿瘤患者的病死率和致残率明显增加。Yamada等的实验表明,PTBE区的脑组织局部血流量及葡萄糖的利用率均有所下降,进而出现细胞毒性脑水肿,加重临床症状,诱发癫痫,并出现神经功能缺失。PTBE程度不仅加重肿瘤的占位效应及神经障碍程度,而且可以反映胶质瘤的恶性程度。PTBE能使肿瘤周围组织疏松,减少局部结构的抵抗力,有利于与侵袭相关的细胞基质及黏附分子的运动,促进肿瘤的生长扩散。脑水肿渗出的蛋白可为肿瘤生长提供基质和空间,促进肿瘤细胞扩散,导致肿瘤的高度侵袭性。肿瘤细胞浸润常发生在瘤周水肿区内,可能是手术后复发的原因之一。3.发生机制FFBE的发生机制至今尚未完全阐明,目前大多数学者认为,与肿瘤内或瘤周神经组织内毛细血管通透性增加相关,由于血管内外的压力梯度,使血浆渗漏到脑间质中,导致细胞外水含量增加而产生脑水肿。PTBE主要位于脑白质,白质中主要是轴突,细胞成分少,细胞问连接较疏松,易于积聚水分,水分可沿神经纤维扩散。有研究证实,PTBE可以14—78 ml/d的速度聚集,但能通过水肿吸收机制在水肿形成与吸收间达到平衡。吸收机制包括水肿液通过室管膜进入脑室,或通过局部毛细血管吸收,渗漏的蛋白可以通过星形细胞和小胶质细胞吸收。血脑屏障在PTBE的发生发展过程中起关键性作用。脑膜瘤属颅内脑外肿瘤,肿瘤与脑白质之间有蛛网膜、蛛网膜下腔、软脑膜和脑皮质。蛛网膜和软脑膜对水分子具有良好的通透性,但对大分子物质,如血管性水肿液的蛋白质成分有阻挡作用;同时脑皮质由紧密交织的细胞组成,具有阻挡血管源性水肿扩散的功能,因此其PTBE的产生机制有一定的特殊性。有关理论主要如下:(1)机械原因:肿瘤压迫临近脑组织,导致脑组织缺血,或肿瘤压迫大的引流静脉或静脉窦等,静脉回流不畅导致PTBE产生。(2)水肿相关因子产生:如VEGF的释放。(3)其他:血流动力学原因导致的血脑屏障的破坏,肿瘤引流静脉发育不全,肿瘤供血来源,如肿瘤的血液供应同时来自脑膜和脑内动脉,水肿指数(E1)更高,肿瘤侵入脑组织等,其中脑组织受到侵犯是脑膜瘤PTBE形成的关键,也是脑膜瘤术后复发的重要原因。三、PTBE的诊断1.临床表现由于PTBE可进一步加重肿瘤原有的占位效应,累及脑功能区的PTBE,可出现或加重相应的神经缺失的症状体征,可形成或加重颅内高压。位于脑脊液通路周围的PTBE还可以引起脑脊液循环通路的阻塞而继发梗阻性脑积水,形成急性颅内高压,严重者可形成脑疝。PTBE的临床表现无特异性,主要包括:(1)局灶性神经缺失:肢体运动和(或)感觉障碍,语言困难,颅神经受损等。也可出现癫痫、精神状态改变。(2)颅内压增高:头痛、呕吐、眼底视乳头水肿、意识障碍、生命体征改变如血压升高等,严重者可诱发脑疝形成。需要注意的是,位于后颅窝的PTBE,轻度水肿即可以引起严重的颅内压增高的症状体征甚至形成梗阻性脑积水和脑疝,常需要紧急处理。2.影像学诊断及评价由于PTBE缺乏特异性表现,很难与肿瘤本身引起的症状严格区分开来,因此对其诊断主要依赖影像学的检查。头颅CT:最早用于诊断PTBE的方法,目前仍然是诊断PTBE的主要检查手段之一。主要表现为肿瘤周围的低密度区。磁共振检查(MRI):MRI是评估PTBE最可靠的方法。PTBE在常规MRI上表现为肿瘤周边无强化的T1WI低或等信号和T2WI高信号区域。在显示PTBE的程度及范围方面,平扫T2WI结合增强T1WI明显优于CT扫描和MRI平扫T1WI。注射增强剂后可清楚显示PTBE与瘤体的分界面(即水肿带的内缘)。但与T2WI相比,FLAIR成像技术(即水抑制成像技术,亦称黑水系列)对于显示肿瘤边界和水肿范围更具优势,因而常被作为定量评估脑水肿的标准。3.影像学分级目前常采用EI对PTBE进行分级,根据EI值的大小分为无水肿、轻度水肿、中度水肿和重度水肿。EI的计算方式为:EI=水肿加肿瘤的体积/肿瘤的体积。当El=1时,无水肿;El=1~1.5时,轻度水肿;EI=1.5—3时,中度水肿;EI>3时,重度水肿。四、PTBE的药物治疗1.意义及目标(1)创造颅内手术有利时机。颅内肿瘤是导致PTBE的根本原因,切除肿瘤是治疗PTBE的根本方法。伴发PTBE的患者,因为水肿组织不利于肿瘤在术中手术视野内的显露,手术切除肿瘤的难度增加;同时伴有PTBE的患者住院时间明显延长。因此术前对PTBE有效控制会为手术创造更为有利的时机,提高手术的成功率。(2)减轻患者术后并发症,提高患者手术存活率。PTBE患者中4%~23%于术后死亡,术后颅内血肿及颅内高压的发生率也显著增高。有研究显示,伴发PTBE患者术后复发率较高,且水肿越严重,患者复发的可能越大。(3)降低颅内压。中重度PTBE患者出现头痛、呕吐、眼底水肿等颅内压增高的比率较无FTBE患者更高¨8I,因此加强对PTBE的治疗有利于降低患者出现颅内压升高的风险。(4)减轻患者神经缺失的症状体征。中重度PTBE患者癫痫及肢体感觉运动障碍发生率显著高于无PTBE患者;Vignes等的研究表明,伴发PTBE的脑膜瘤患者神经系统症状更加严重,约30%的患者发生癫痫,减少PTBE有助于降低癫痫的发生率。2.糖皮质激素治疗PTBE早在1960年糖皮质激素就被用于治疗PTBE。因为糖皮质激素对血脑屏障破坏区域的水肿治疗效果较好,2003年《欧洲神经肿瘤学会(EANO)PTBE治疗指南》将糖皮质激素推荐为惟一的一线治疗PTBE的药物。根据以往临床研究及国外权威指南,我们建议具有以下情况之一的患者即可使用糖皮质激素治疗PTBE:(1)PTBE患者围手术期应用;(2)有严重神经功能缺失症状体征的PTBE患者;(3)伴发颅内高压的PTBE患者;(4)其他有影像学证据明确显示存在PTBE的患者。同时具有以下疾病的患者,糖皮质激素应该慎用或禁用:(1)肾上腺皮质功能亢进症(Cushing综合征):垂体或肿瘤分泌过多ACTH导致血浆皮质醇生成过多;(2)活动性结核,药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等,对这类患者在没有有效地控制感染的情况下不宜采用激素治疗;(3)活动性消化道溃疡:激素可以导致溃疡面积扩大、加深,严重者发生出血、穿孔;(4)糖尿病血糖难以控制者。常用的糖皮质激素有:甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松、氢化可的松。甲泼尼龙与地塞米松相对于其他糖皮质激素具有较小的钠潴留等盐皮质激素样作用,因此更适合作为PTBE的治疗药物。不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同,受体亲和力高的激素起效更快,更易达到治疗目的。一项研究显示:甲泼尼龙与地塞米松治疗PTBE有效率差异无统计学意义,但显效率比较则甲泼尼龙优于地塞米松(P<0.05)。另外,甲泼尼龙具有更高的亲脂性,能更快通过血脑屏障。在静脉注射1~10 min后,即可穿透血脑屏障进入脑组织;而无c缸甲基的地塞米松穿透血脑屏障,进入脑组织的时间明显比甲泼尼龙长。因此,对于严重的PTBE患者,需要快速减轻水肿时,我们建议使用甲泼尼龙。此外,由于地塞米松C。的氟基在增加抗炎疗效的同时,也增加了对下丘脑.垂体一肾上腺皮质(HPA)轴的抑制(时间长达48 h),因此,在停药时应警惕HPA抑制所带来的不良反应。甲泼尼龙则对HPA抑制作用弱,不易出现戒断综合征。因此在需要大剂量应用激素时,我们倾向于推荐甲泼尼龙。3.应用方案目前尚没有一项被广泛接受的糖皮质激素在神经肿瘤领域应用的原则。我们认为糖皮质激素治疗PTBE的原则应该是:兼顾疗效与安全,在达到并维持满意疗效的同时,尽可能缩短应用时间。目前常用的治疗PTBE的一线药物为:甲泼尼龙和地塞米松。具体方案如下:(1)由于地塞米松及甲泼尼龙的盐皮质激素样作用较小,应优先选用。当患者存在离子紊乱或水肿较重需要大剂量应用时,推荐应用甲泼尼龙。(2)从低剂量开始,根据需要逐步调整。参考EANO方案,我们建议:A.地塞米松静脉使用的起始剂量是15 mg/d,当常规剂量无效时,可以增加到25 ms/d,14 d后停药。每天的剂量可以分2—4次给予。当剂量超过25 mg/d时,激素毒性开始增加。普通水肿患者,不推荐超过25 mg/d的剂量。B.甲泼尼龙的初始剂量是80mg/d,治疗48 h;如果症状体征不缓解,可增加到160 mg/d(80 mg,2次/d)静脉滴注。如症状严重,伴大面积水肿(PTBE指数为中度或重度),可以直接应用160 mg/d(80mg,2次/d)静脉滴注。由于激素的副作用,应用剂量超过160 mg/d时应该慎重。虽有报道应用达500 raged(冲击剂量),但疗程应尽可能缩短,一般不超过3 d,并严密监控激素的副作用。(3)如果7d治疗后效果满意,应减少激素用量。A.对肿瘤大部分切除,水肿较局限,无症状体征的患者,糖皮质激素应在2~3周内停药。用药<21 d的患者。戒断症状较少见。每3—4天减量50%。如临床症状恶化,可以恢复到以前的剂量。B.对肿瘤部分切除、未切除并伴PTBE的患者,糖皮质激素需更缓慢的减量,每8天减量25%。c.手术后患者症状体征缓解时,可以逐步停止糖皮质激素治疗;如果术后PTBE症状体征复发或不缓解则可以持续用药,但应在治疗有效的情况下,保持最低剂量。值得注意的是,激素用量与PTBE分级的关系,目前尚不确定,将来获得了可靠的临床循证医学依据后,或可根据PTBE的特点和程度进一步优化激素治疗方案。4.不良反应及处理糖皮质激素治疗可能出现一些不良反应,通常为剂量依赖性。在治疗期间应常规监测患者的血浆蛋白、血糖、血钾等,并注意控制糖皮质激素的剂量和疗程。尤其当患者血清蛋白低于25 g/L时,应高度警惕不良事件的发生。此外,较长时间应用地塞米松可能抑制HPA轴,导致患者肾上腺皮质机能衰退,出现应激反应不良,对于此类患者应根据病情采取适当的预防和治疗措施。5.激素的减量和停药糖皮质激素停药可以产生激素戒断综合征,是HPA轴抑制导致肾七腺功能不足所引起的一系列症状,主要表现为头痛、嗜睡、低热、肌肉疼痛等,有时可以导致关节疼痛,而影响行走;严重者可能出现低血压等生命体征的紊乱。戒断综合征一般见于激素应用后快速停药时,尤其是长期大剂量应用者。HPA轴抑制与用药的剂量和疗程有关,肾上腺功能的恢复期因患者个体差异而不同,从几天到1年不等。短期激素治疗的患者可迅速停药。长期使用激素患者,为避免出现戒断综合征,应逐步停药,通常每4天减少50%的剂量。对严重脑水肿的患者,快速停药可能使症状加重,通常每8天减少25%,并可以长期应用小剂量地塞米松(1—2 mg/d)维持。持续应用高剂量(如:甲泼尼龙500 mg/d)的激素对患者既无必要也不安全,一般这种高剂量治疗不宜超过3 d;持续3 d高剂量治疗如果无效,激素可以直接停用。对于起始剂量较大的患者,可缩短激素减量的间隔时间,当减至接近生理水平(相当于可的松30 mg/d)时,需减缓减量速度。停药后病情持续恶化的患者,可以长期应用激素。6.PTBE合并颅内压增高患者的治疗尽管作用机制不同,糖皮质激素以及渗透性脱水剂都能够有效的降低颅内压。需要注意的是,PTBE与颅内高压是两个完全独立的概念:严重的PTBE患者不一定合并颅内高压,反之亦然。同样,治疗PTBE所带来的临床收益也不仅仅表现为颅内压的降低。在20世纪80年代,甘露醇曾被认为可以和糖皮质激素一同用于治疗PTBE。当颅内肿瘤患者合并颅内压增高,特别是出现颅内高压危象时,甘露醇等渗透性脱水药物仍然是缓解症状挽救患者生命的重要药物。然而“血脑屏障通透性的增加”是PTBE发生发展过程中的决定因素。所以,治疗PTBE的关键是恢复和重建血脑屏障,保持血脑屏障通透性的稳定。高渗类药物可以通过增加血管内渗透压使颅内组织中的水含量迅速减少,从而减少颅内组织体积,达到降低颅内压的效果。但是,当“血脑屏障的通透性增加”时,高渗类药物的降低颅内压却对于PTBE组织并无改善作用。相反,由于血脑屏障的破坏,高渗药物渗透人PTBE区内的脑实质中,可能导致局部水肿加重,发生“反跳现象”。到目前为止,对于PTBE本身,甘露醇等渗透性脱水药物的疗效尚无可靠的循证医学依据。因此,治疗严重PTBE合并颅内压升高的患者,甘露醇等渗透性脱水药物须在使用足量糖皮质激素的基础上联合使用。五、小结PTBE是神经外科的常见问题之一,与颅内肿瘤的治疗密切相关,应引起广大医师的重视。糖皮质激素是PTBE治疗的首选药物,临床常用甲泼尼龙或地塞米松,其疗效已得到证实。在临床实践中应注意合理使用糖皮质激素,以减少副作用的发生。本文借鉴了国外专家治疗PTBE的相关共识,并结合国内专家的临床经验,经过充分讨论后最终达成。本文旨在指导神经外科医生通过综合防治,进一步降低PTBE危害,提高颅内肿瘤患者疗效改善预后。参加《颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识(第1版)》编写的专家名单:赵继宗(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、周定标(中国人民解放军总医院神经外科)、周良辅(复旦大学附属华山医院神经外科)、王硕(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、张建宁(天津医科大学总医院神经外科)、王任直(中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经外科)、鲍圣德(北京大学第一医院神经外科)、赵文清(河北省人民医院神经外科)、王运杰(中国医科大学附属第一医院神经外科)、赵世光(哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科)、卢亦成(中国人民解放军第二军医大学附属长征医院神经外科)、沈建康(上海交通大学附属瑞金医院神经外科)、傅震(江苏省人民医院神经外科)、李新钢(山东大学附属齐鲁医院神经外科)、袁贤瑞(中南大学附属湘雅医院神经外科)、徐如祥(北京军区总医院神经外科)、冯华(中国人民解放军第三军医大学西南医院神经外科)、游潮(四川大学华西医院神经外科)、刘健(中国人民解放军第三军医大学西南医院神经外科)、章翔(中国人民解放军第四军医大学西京医院神经外科)、富壮(首都医科大学附属北京积水潭医院神经外科)、杨玉山(天津市环湖医院神经外科)、赵刚(吉林大学附属第一医院神经外科)、刘建民(中国人民解放军第二军医大学长海医院神经外科)、兰青(苏州大学附属第二医院神经外科)、詹仁雅(浙江大学医学院附属第一医院神经外科)、傅先明(安徽省立医院神经外科)、杨卫忠(福建医科大学附属协和医院神经外科)、洪涛(南昌大学第一附属医院神经外科)、庞琦(山东省立医院神经外科)、宋来君(郑州大学第一附属医院神经外科)、雷霆(华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科)、漆松涛(南方医科大学南方医院神经外科)、杨辉(中国人民解放军第三军医大学新桥医院神经外科)、孙晓川(重庆医科大学附属第一医院神经外科)、黄光富(四川I省人民医院神经外科)、王茂德(西安交通大学医学院第一附属医院神经外科)、柳琛(新疆医科大学附属第一医院神经外科)、潘伟生(香港中文大学威尔士亲王医院神经外科)、赵元立(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科)、吴安华(中国医科大学附属第一医院神经外科)、康德智(福建医科大学附属第一医院神经外科)、张建民(浙江大学医学院附属第二医院神经外科)、费舟(中国人民解放军第四军医大学西京医院神经外科)、张庆俊(北京大学人民医院神经外科)、刘藏(首都医科大学附属北京友谊医院神经外科)
【Ref: Weller M,et al.Acta Neuropathol. 2015 May;129(5):679-93. doi: 10.1007/s00401-015-1409-0. Epub 2015 Mar 18.】弥漫性胶质瘤包括WHO分级2-3级的胶质瘤。目前尚无大规模的基因组和转录组表达谱检测来协助分型和判断预后。瑞士苏黎世大学医院神经外科的Michael Weller等于2015年3月在《ActaNeuropathol》在线上发表研究论文,报告基于基因组和转录组表达谱对弥漫性胶质瘤进行分子学分型,预测该肿瘤的预后。作者收集137例弥漫性胶质瘤样本,包括WHO 2级61例,WHO 3级76例,进行基因组和转录组表达谱检测。结合患者病理学分级,整合生物信息学分析IDH1突变、1p/19q共缺失和TERT启动子突变等分子学标志以及患者预后,对137例胶质瘤作无监督聚类分型,确定分子学亚型。依据基因组表达谱肿瘤可分为5个亚型,包括IDH突变的3个亚型和IDH野生型的2个亚型(图1)。图1. 根据基因组表达谱可以将肿瘤分为5个亚型。依据转录组表达谱可以将肿瘤分为8个亚型,包括IDH突变的5个亚型和IDH野生型的3个亚型(图2)。值得注意的是,此两类分型结果之间仅部分相关。图2. 根据转录组表达谱可以将肿瘤分为8个亚型。依据基因组的分子学分型结合患者的临床预后可以进一步将弥漫性胶质瘤归为三大类。其中,IDH突变联合1p/19q共缺失的亚型肿瘤患者预后最好;IDH野生型联合胶质母细胞瘤样基因组改变的肿瘤患者预后最差,包括7q扩增、10q缺失、TERT启动子区突变以及其他原癌基因扩增;IDH突变而1p/19q无缺失以及IDH野生型而缺乏胶质母细胞瘤样基因组改变的肿瘤患者预后介于前两个亚型之间(图3)。图3. DNA表达谱分子学分型结合患者预后分析。该研究结果表明,基于基因组表达谱和转录组表达谱的分子学分型可以更精确地预测弥漫性胶质瘤的预后。(复旦大学附属华山医院Eric编译,复旦大学附属华山医院花玮博士审校,《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)
【Ref: Shah AH,et al. J Neurosurg. 2015 Dec 18:1-5. [Epub ahead of print]】Sindou和Alvernia等将上矢状窦旁脑膜瘤按照上矢状窦受累程度分为Ⅵ级,第Ⅵ级为肿瘤完全阻塞上矢状窦。上矢状窦在完全或接近闭塞的情况下,由于静脉回流受阻,导致脑静脉压增高和阻碍脑脊液的重吸收,出现颅内压(ICP)增高,特别是上矢窦后1/3段的矢旁脑膜瘤。美国佛罗里达州迈阿密大学神经外科的Ashish H.Shah等在2015年12月的《J Neurosurg》在线上报道4例发生高颅压的后1/3上矢状窦旁脑膜瘤。病例1:43岁女性患者,因自发性脑脊液耳漏伴轻度头痛入院,MRI检查发现靠近窦汇处有一矢状窦旁脑膜瘤(图1)。耳鼻喉科医生给予脑脊液耳漏修补治疗,术后患者脑脊液漏再次发生。腰穿示ICP明显增高,达25cmH2O。遂给予脑室腹腔分流术缓解脑脊液漏并降低颅内压,再行脑膜瘤切除术。术后患者伤口愈合良好,脑脊液耳漏痊愈。图1. 病例1患者术前MRI检查,左图为MRI-T1增强像,示矢状窦后部矢旁脑膜瘤;右图为MRV造影,示上矢状窦接近全阻塞(箭头所指)。病例2:62岁男性患者,主诉头痛伴视力障碍1年余,MRI检查发现枕部巨大脑膜瘤(图2),肿瘤严重侵犯上矢状窦后部。给予患者枕部开颅肿瘤切除术,手术顺利,术中无并发症。但术后出现脑脊液切口漏,遂行腰大池置管引流术,检测ICP高达20cmH2O。由于ICP持续较高,于是改为腰大池腹腔分流术。术后患者伤口愈合,视力状况逐渐改善。图2. 病例2患者MRI检查,左图为MRI水平位T1增强像,右图为MRI冠状位增强扫描像,示上矢状窦后部大小为4.5cm×3.5cm脑膜瘤。病例3:43岁男性患者,因突发剧烈头痛伴左侧同向偏盲1周入院。影像学资料示右枕部矢旁镰旁脑膜瘤,上矢状窦后部被肿瘤阻塞(图3),给予患者右枕部开颅肿瘤切除,术后切口裂开,并有脑脊液漏。遂给予腰大池脑脊液引流,监测ICP初压高于20cmH2O。ICP压力下降后拔除引流管。患者恢复良好,随访过程中未见视乳头水肿。图3. 病例3患者MRI检查,左图为MRI矢状位T1增强像,右图为MRI水平位增强像,示上矢状窦后部涉及窦汇的巨大脑膜瘤。病例4:46岁女性患者,进行性头痛伴右下肢麻木数周,头颅MRI示左顶叶后部上矢状窦旁脑膜瘤(图4)。术前腰穿测压为28cmH2O,遂放置腰大池引流。予以脑膜瘤次全切除术,术后继续腰大池引流5天,当ICP下降并无脑脊液切口漏时拔除引流管。出院后该患者无并发症。图4. 病例4患者MRI检查,左图为MRI矢状位T1增强像,右图为MRV,示顶叶2.4cm大小脑膜瘤伴有上矢状窦狭窄或闭塞。综上所述,作者认为上矢状窦后1/3段被脑膜瘤堵塞使脑静脉回流受阻,静脉压力增高,从而出现假瘤样征的颅内压增高症状。即使切除肿瘤仍难以降低颅内压时,脑脊液分流术是必要的,它可以防止假瘤样征后出现的一系列并发症,包括切口裂开和脑脊液漏等。(浙江大学医学院附属第二医院沈醉编译,复旦大学附属华山医院花玮博士审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)
【Ref: Pellegatta S,et al.Acta Neuropathol Commun. 2015 Jan 21;3:4. doi: 10.1186/s40478-014-0180-0.】与高级别的胶质母细胞瘤比较,低级别胶质瘤中免疫抑制成分相对较少,可能更容易寻找有关免疫治疗的靶点。IDH突变是低级别胶质瘤中常见的基因突变类型,可能成为寻找免疫治疗的位点。其中,IDH-R132H突变往往发生在低级别胶质瘤中。意大利米兰神经肿瘤基金会分子神经肿瘤所的Serena Pellegatta等在小鼠胶质瘤模型上进行免疫靶向干预IDH-R132H突变的研究,结果发表于2015年1月《Acta Neuropathol Commun》上。作者将R132H突变基因转染至小鼠胶质瘤GL261细胞系,构建mIDH1-GL261细胞。体外实验表明,GL261与mIDH1-GL261细胞系具有不同的细胞形态,但是增殖速度相似(图1)。图1. GL261与mIDH1-GL261细胞系在体外生长状态。在小鼠胶质瘤模型中,磁共振检测发现mIDH1-GL261细胞系肿瘤比GL261的生长速度慢,但是荷瘤小鼠的总生存期类似。MRS和LC-MS/MS证实mIDH1-GL261细胞系肿瘤表达R132H和2-HG(图2)。图2. LC-MS/MS证实mIDH1-GL261细胞系肿瘤表达2-HG。作者制成与IDH突变相关的多肽疫苗,研究对IDH-R132H突变肿瘤的靶向免疫治疗效果。发现接受突变IDH多肽疫苗免疫治疗后,荷瘤小鼠的生存期比对照组的荷瘤小鼠延长(图3)。图3. 荷瘤小鼠接受突变IDH多肽疫苗免疫治疗能延长生存期。在接受免疫治疗的肿瘤组织内部可检测到CD8阳性T细胞、IFN-γ高表达和IDH突变抗体。免疫治疗导致瘤内上调IFN-γ、granzyme-b和perforin-1,下调TGF-β2和IL-10(图4)。图4. IDH突变多肽免疫治疗后细胞因子的改变。该研究最终确定,有25%的mIDH1-GL261细胞系肿瘤小鼠在接受针对IDH-R132H突变位点的免疫治疗后,能够有效地诱导免疫系统攻击肿瘤细胞,从而使得荷瘤小鼠的生存期和治愈率得以提高。因此,作者认为针对具有IDH突变的低级别胶质瘤免疫靶向治疗,具有潜在的临床应用价值。(复旦大学附属华山医院Eric编译,复旦大学附属华山医院宋剑平博士审校,《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)
【Ref:Du W,et al.Neuro Oncol.2015 Feb;17(2):243-53.doi:10.1093/neuonc/nou217.Epub 2014 Aug 30.】SHH(Sonic hedgehog)信号通路在神经系统发育及神经肿瘤的发生发展中起重要作用。经典的SHH通路通过SHH结合SMO致癌基因,促进下游转录因子GLI活性而发挥作用。miRNA是重要的信号通路调控因子,但在目前的胶质瘤研究中,有关miRNA调控SHH信号通路的报道较少。哈尔滨医科大学附属第二医院神经外科Wenzhong Du等开展miR-326对神经胶质瘤生物学行为影响的研究,结果发表在2015年2月《Neuro Oncol》杂志上。该研究通过RT-PCR法及免疫组化分析,发现SMO致癌基因在胶质瘤标本和胶质瘤细胞系中高表达,并且SMO高表达与胶质瘤的病理学级别和预后相关(图1)。在体外研究中,敲除SMO致癌基因可抑制神经胶质瘤生长,促进肿瘤细胞凋亡(图2)。图1. SMO在神经胶质瘤中的表达及预后分析。A、B. 不同病理学级别的胶质瘤标本SMO表达情况与正常脑组织的比较;C. 不同胶质瘤细胞系之间的SMO表达情况比较;D. SMO低表达促使延长患者生存期。图2. 敲除SMO致癌基因可抑制神经胶质瘤生长,促进肿瘤细胞凋亡。miRNA生物信息学分析结果表明,miR-326可能靶向调控SMO,通过萤光素酶实验证实SMO是miR-326的作用靶点(图3)。图3. 对miR-326靶基因分析和验证。体外实验中,增加外源性miR-326,可以抑制SHH信号通路的活性,抑制胶质瘤的恶性生物学行为(图4)。同时,miR-326可能促使U251肿瘤干细胞的变异,调控神经胶质干细胞的自我更新与维持多向分化潜能,即干性维持(图5)。图4. miR-326抑制SHH信号通路GLI1的转录活性,调节神经胶质瘤细胞的增殖、侵袭和凋亡。图5. miR-326抑制胶质瘤干细胞自我更新。作者认为,SMO致癌基因在神经胶质瘤中的表达受miR-326靶向调控。通过上调miR-326/SMO轴,抑制胶质瘤的恶性生物学行为,调控神经胶质干细胞自我更新与维持多向分化潜能,即所谓的干性维持。可能为胶质瘤的治疗提供新的方向。(复旦大学附属华山医院Eric编译,复旦大学附属华山医院宋剑平博士审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)
【Ref: Herrlinger U,et al. Acta Neuropathol. 2015 Oct 22. [Epub ahead of print]在WHO中枢神经系统肿瘤病理学分类中,把大脑胶质瘤病(gliomatosis cerebri,GC)作为不同于其他脑胶质瘤的一种特殊亚型,其特点是广泛播散,侵袭多个脑叶。遗传学研究表明,这类肿瘤具有胶质瘤特异性基因表型,在某些病例中存在IDH1和TP53基因突变等特点。德国波鸿医学中心神经肿瘤科Ulrich Herrlinger等在上述基因组水平研究的基础上,对GC的甲基化和拷贝数进行分析,认为在未来的WHO中枢神经系统肿瘤病理学分类中可以取消GC的病理学亚型。结果发表在2015年10月的《Acta Neuropathol》在线上。研究共收集25例GC标本(图1),同时还选取105例传统分类的胶质瘤标本进行对比,包括弥漫性星型细胞瘤,少枝胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤。所有标本均进行DNA甲基化谱和拷贝数分析,评价甲基化表型和DNA拷贝数变化对GC预后的影响。图1. 典型GC病例的神经影像学、病理学及遗传学改变。A. 病例1:GC具有1p/19q共缺失的少枝胶质细胞瘤表型;B. 病例2:GC具有IDH突变胶质瘤表型;C. 病例3:GC具有IDH野生型胶质母细胞瘤表型。25例GC患者的甲基化表型中,6例与IDH突变胶质瘤类似、5例与IDH突变伴有1p/19q共缺失的少枝胶质细胞瘤类似、12例与IDH野生型胶质母细胞瘤类似(包括1例H3F3A-G34表型、4例RTK1表型、2例RTK2表型和5例间质表型),另外2例与正常脑组织甲基化表型类似,可能是收集的标本中含肿瘤细胞太少所致(图2)。图2. 25例GC、10例正常脑组织和105例传统分类胶质瘤的甲基化表型分析。分析25例GC患者资料发现,WHO颅脑肿瘤病理学分级不是GC患者的预后影响因素。而在胶质瘤的分子学分型中,RTK2表型或间质表型的GC患者,总体预后相对较差(图3)。COX多元回归分析发现,MGMT启动子区甲基化是影响GC预后的正性因素(表1)。图3. GC患者的生存分析。A. WHO颅脑肿瘤病理学分级不能预测患者的预后;B. 分子学分型的RTK2表型和间质表型能预测患者的预后。表1. 影响GC预后的单因素和多因素回归分析。作者认为,大脑胶质瘤病肿瘤中包含不同的遗传学和表观遗传学亚型,而这些亚型与传统分类的胶质瘤分子学亚型相对应。因此,在未来的WHO中枢神经系统肿瘤病理学分类中,可以取消“大脑胶质瘤病”的病理学亚型分类。(复旦大学附属华山医院Eric编译,浙江大学医学院附属第二医院王勇杰博士审校,《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审)